Joanna Downer
käännös & kursiivitekstit Inkeri Kangasvuo
Suurin osa koiranjalostuksessa käytössä olevista
genetiikkaa käsittelevistä artikkeleista kertoo asiat hyvin yksinkertaistetusti
ja perustuen mendelistiseen käsitykseen perinnöllisyydestä ja sen laeista.
Perimä on kuitenkin paljon enemmän, kuin dominanssi ja resessiivisyys tai
kromosomit ja geenit tai isän ja emän kromosomien sattumanvarainen
sijoittuminen syntyvän yksilön perimään. Oheinen käännös pyrkii esittämään,
mitkä muut tekijät vaikuttavat ominaisuuden ilmenemiseen tai sairauden syntyyn.
Perinnöllisyyteen kuuluu paljon muutakin, kuin DNA molekyyleissä olevat jaksot, joista geenit ja kromosomit koostuvat. Tätä ”paljon muuta” kutsutaan epigenetiikaksi.
Epigenetiikaksi – kirjaimellisesti ”geenien päällä” – sanotaan kaikkia niitä muutoksia geeneissä, jotka eivät muuta varsinaista emäsjärjestystä DNA-jaksossa. Epigeneettisiin muunnelmiin kuuluvat erilaisten molekyylien, kuten metyyliryhmien, liittymiset DNA-runkoon. Tällaiset lisät muuttavat DNA:n ulkonäköä ja rakennetta, samalla muuttaen tapaa, miten geeni on vuorovaikutuksessa solussa olevien tärkeiden jäljentävien (transkriptio) molekyylien kanssa.
Geenit koodaavat proteiinien teko-ohjeita. Geenin DNA-jakso kopioituu RNA:ksi, joka sitten tulkitaan ohjeen mukaisesti, jolloin valmistuu proteiinia. Jokaisessa kehon solussa on sama geneettinen informaatio, mutta se mikä tekee soluista, kudoksista ja elimistä erilaisia on, että erilaiset geenien ryhmät ovat joko toiminnassa tai lukittuina. Epigeneettiset muutokset, tai ”leimat” yleensä kytkevät geenit pois tai päälle ja samalla muuttavat solunsisäisten jäljennysmekanismien vuorovaikutusta, sallien tai estäen geenin käytön proteiinin valmistuksessa. Mutaatiot ja suuremmat muutokset DNA-jaksossa (kuten kahdentuma ja häviämä) eivät muuta ainoastaan DNA ja RNA-jaksoja, vaan voivat muuttaa valmistuvan proteiinin koodia. (Mutaatiot DNA-jaksoissa voivat estää geenin tunnistamisen, johtaen sen poiskytkeytymiseen, mutta ainoastaan siinä tapauksessa, että mutaatio kohdistuu tietyyn DNA:n osaan)
Geneettisessä jaksossa olevia kemikaalisia lisäyksiä, epigeneettisiä ”leimoja”, on useita. Metyyliryhmien liittyminen DNA-runkoon tietyissä geeneissä tunnistaa isältä ja emältä perityt kopiot toisistaan. Tätä kutsutaan ”geenin leimautumiseksi” ja tällaisessa tapauksessa leimat sekä tunnistavat että kertovat solulle, kumpaa kopiota käytetään proteiinin valmistuksessa. (Leimautumisen kautta vain toinen alleeli lokuksessa on aktiivinen. Leimautuminen estää geenin transkription, jolloin leimaamaton alleeli luetaan ja ilmenee.)
Mitä ”leimautuminen” on?
”Leimautuneet geenit” eivät käyttäydy perinteisellä Mendelistisellä tavalla, joka esittää ominaisuudet, joko dominoiviin tai resessiivisiin. Mendelistisessä perinnöllisyysopissa molemmat vanhempaiskopiot geenistä ovat yhtä todennäköisiä lopputuloksen syntymisen kannalta. Sitä vastoin leimautuneen geenikopion vaikutus perustuu ainoastaan siihen kummalta vanhemmalta se periytyy. Toisten leimautuneiden geenien kohdalla solu käyttää ainoastaan emältä perittyä kopiota ja toisissa taas isältä perittyä kopiota proteiinin valmistuksessa.
Geenien leimautuminen ei ole uutta tieteessä, mutta tähän on kiinnitetty lisääntyvää huomiota, sillä se liittyy useisiin sairauksiin ja vaivoihin ihmisellä (Miksei siis myös koiralla.). Vuosisatoja sitten muulien kasvattajat Irakissa huomasivat, että hevosoriin ja aasintamman risteymä oli erilainen, kuin aasioriin ja hevostamman risteymä. Modernissa tieteessä varsinaiset todisteet joko isän tai äidin perimän (parent of origin) vaikutuksista saatiin vasta 1950-luvulla.
1980-luvun puolessa välissä hiiritutkimuksissa kävi ilmi, että sekä uros-, että naaraspuolisen vanhemman periyttämää materiaalia tarvittiin normaaliin kehitykseen. Kokeet osoittivat myös, että aiheutuneet epänormaaliudet vaihtelivat riippuen oliko periytynyt materiaali paternaalista vai maternaalista.
Samoihin aikoihin toisaalla huomattiin siirtogeenisillä hiirillä erilaisia vaikutuksia riippuen siirretyn geenin alkuperäisestä ”sukupuolesta”. Ensimmäinen normaaliolosuhteista havaittu geenin leimautuminen oli hiiren IGF-2-geeni vuonna 1991, ja nykyään tunnetaan noin 50 leimautunutta geeniä hiirellä ja ihmisellä.
On epäselvää miksi geenien leimautuminen yleensä kehittyi eläimillä, mutta yksi hypoteesi on, että leimautuminen kuvastaa geneettistä ”sukupuolien taistoa”, sillä monet leimautuneet geenit säätelevät alkion kasvua. Maternaaliset leimaantuneet geenit (jolloin käytössä on aina emältä saatu geeni) yleensä vähentää kasvua, kun taas paternaalinen lisää kasvua.
”Sukupuolten taistelun” hypoteesi perustuu osittain eläintutkimuksiin, joiden mukaan kasvua lisäävät leimaantuneet geenit varmistavat isän geenien jatkuvuuden. Varsin tärkeä asia lajeilla, joilla useampi, kuin yksi uros voi olla siittämässä syntyvää pesuetta. Emä sitä vastoin on enemmänkin - biologisesti katsottuna - ”kiinnostunut” säilyttämään oman terveytensä ja siten hänen geeninsä ”vastustavat” isän geenejä ja rajoittavat sikiöiden kasvua.
Koska leimautuneet geenit vaikuttavat kasvuun, ne todennäköisesti esittävät suurta roolia syövän synnyssä ja kehityksessä, jossa solujen ja kudoksen kasvu on epänormaalia. Leimautuneet geenit, joissa emältä peräisin oleva kopio on toiminnassa (emänpuoleinen ilmeneminen) yleensä tukahduttavat kasvua, kun taas isänpuoleiset leimautuneet geenit lisäävät kasvua, kuten yllä on kerrottu. Syövässä toiset tuumoria tukahduttavat geenit ovat itse asiassa emän puolelta ilmeneviä, jotka ovat vahingossa ”kytketty”, jolloin kasvua rajoittavan proteiinin valmistus estyy. Samalla tavoin monet onkogeenit (syöpägeeni = normaaligeeni, joka DNA-vaurion johdosta voi muuttua pahanlaatuiseksi) – kasvua lisäävät geenit - ovat paternaalisesti ilmeneviä ja normaaliin solunjakautumiseen tarvitaan vain yksi annos. Kuitenkin, jos maternaalinen onkogeenin kopio menettää epigeneettisen leimautumisensa ja on myös kytketty toimintaan, epänormaali solunjakautuminen voi olla seurauksena.
Beckwith-Wiedemann sydroomaksi (BWS) kutsutussa syntymäviassa viallinen epigenetiikka aiheuttaa epänormaalia kudosten kasvua, sisäelinten liikakasvua ja syöpää. Samoin epigeneettinen häiriö Prader-Willi syndroomassa aiheuttaa lyhytkasvuisuutta ja jälkeenjääneisyyttä sekä muita oireyhtymän piirteitä. On myös todisteita hiirikokeissa, että toiset leimaantuneet geenit saattavat olla avainasemassa käytöshäiriöissä, erityisesti koskien hoivakäyttäytymistä ja sosiaallisia tilanteita.
Miten leimaantuminen vahingoittuu?
Aivan kuten mutaatiot DNA-jaksossa voivat syntyä, kun solun DNA kahdentuu, vauriot solun epigenetiikassa voivat tapahtua samalla tavalla, vaikkei vaurioiden syntymekansimia tunneta vielä yhtä hyvin. Tutkijat ovat havainneet, että epigeneettisiä muutoksia voivat aiheuttaa elinolosuhteiden muutokset, kuten laboratorio-olosuhteet, joissa kasvatetaan solulinjoja, mutta yksityiskohdat ovat vielä hämärän peitossa. Tutkijat yrittävät yhä selvittää tapahtumaketjua, minkä perusteella solut säilyttävät tai muuttavat geenien leimautumista. Esimerkiksi siittiössä ja munasolussa olevat leimautuneet geenit täytyy kopioituessa leimata uudelleen. Kuvitellaan parentaalisesti leimautunutta geeniä, joka periytyy isältä tyttärelle, geenikopio on parentaalisesti periytyvä ja ”käytössä”, sen jälkeen se siirtyy tyttären jälkeläiselle, ollen maternaalisesti periytynyt ja siten ”pois käytöstä”. Monet tutkijat uskovat, että ”väärät” epigeneettiset muutokset tuumorien hillitsijägeeneissä ja onkogeeneissä ovat ensimmäisiä syövän perussyitä. Miten ja milloin epigeneettiset leimat uudelleen leimataan munasolujen ja siitiöiden kehityksessä on ratkaiseva, kun pyritään selvittämään voidaanko leimavirheet korjata syövässä.
Mitä
tutkimuksissa seuraavaksi?
Kun saadaan yhä enemmän selville mikä rooli epänormaalilla leimautumisella on biologiassa ja sairauksissa, on tärkeää yrittää oppia tietämään tarkasti miten leimautuminen toimii. Mitkä tekijät erottavat toisistaan maternaalisen ja paternaalisen geenikopion, ja ovatko ne samat kaikilla leimatuilla geeneillä? Kuinka ja milloin hedelmöityksessä tai siittiön ja munasolun kehityksessä merkit muutetaan? Voiko epigenetiikkaa manipuloida, jotta syöpäsolut palaisivat normaaleiksi? Saadaksemme näihin ja muihinkin kysymyksiin vastauksia, täytyy leimautumista tutkia hyvin varhaisessa alkiovaiheessa. Jotta saataisiin vastauksia näihin kysymyksiin Hopkinsin (http://www.hopkinsmedicine.org/about/) tutkijat ovat joku aika sitten jalostaneet hiirimallin, jossa paternaaliset ja maternaaliset geenin kopiot ovat helposti toisistaan erotettavissa.